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Tras su puesta en marcha bajo autorización de emergencia, los fabricantes de vacunas contra el covid-19 tienen ahora la vista puesta en la aprobación reglamentaria. Pero ¿cuál es la prisa, se pregunta Peter Doshi, y son aceptables sólo seis meses de datos de ensayos no cegados?

Por Peter Doshi, para el British Medical Journal

BMJ 2021; 373 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n1244 (Publicado 18 Mayo 2021). Citar como: BMJ 2021;373:n1244

En abril de 2021, Pfizer y Moderna anunciaron los resultados de eficacia a los seis meses de los ensayos de fase III de sus respectivas vacunas contra el covid-19.12

El director general de Pfizer, Albert Bourla, declaró que los datos de la empresa «confirman el perfil favorable de eficacia y seguridad de nuestra vacuna y nos posicionan para presentar una solicitud de licencia biológica a la FDA [Administración de Alimentos y Medicamentos] de EE.UU. » [1]. Y el 7 de mayo inició formalmente esa solicitud que, si tiene éxito, hará que el producto de Pfizer-BioNTech, BNT162b2, se convierta en la primera vacuna contra el covid-19 aprobada por la FDA.

Porque, para que no se nos olvide, todas las vacunas contra el covid-19 que se utilizan actualmente en los Estados Unidos están disponibles únicamente en régimen de acceso de urgencia.

(La situación es similar en Europa, donde cuatro vacunas de covid-19 han recibido «autorizaciones de comercialización condicionales», un mecanismo de vía rápida que puede utilizarse en casos de emergencia. Éstas pueden convertirse en «autorizaciones de comercialización» estándar a la espera de datos positivos después de la autorización, pero esto aún no ha sucedido para ninguna vacuna de covid-19 que se esté administrando).

Mientras cientos de millones de personas en todo el mundo se vacunan, puede parecer un juego de palabras destacar el hecho de que ninguna de las vacunas de covid-19 en uso está realmente «aprobada». A través de un mecanismo de acceso de emergencia conocido como Autorización de Uso de Emergencia (EUA), los productos que se están poniendo en marcha siguen siendo técnicamente «de investigación».[3] Las hojas informativas que se distribuyen a los vacunados son claras: «No hay ninguna vacuna aprobada por la FDA para prevenir el covid-19».[4]

La distinción entre aprobación y autorización es a menudo malinterpretada por los medios de comunicación [5] , incluso en la prensa científica. Pero fue el centro de muchas discusiones en septiembre de 2020. Con los grandes ensayos de fase III de Pfizer y Moderna bien encaminados, y con las elecciones presidenciales de noviembre a la vista, muchos se preocuparon por la presión política que podría resultar en el lanzamiento de una vacuna insegura o ineficaz.[6]

La FDA ya había sido objeto de críticas, acusada de plegarse a la Casa Blanca al conceder EUAs para dos tratamientos contra el covid-19, la hidroxicloroquina y el plasma convaleciente. Pero esos temores se disiparon en gran medida cuando la FDA publicó a principios de octubre un documento de orientación en el que se exponían sus expectativas para la EUA. Según el documento, al menos la mitad de los participantes en un ensayo tendrían que ser seguidos durante al menos dos meses.[7] Esto por sí solo hacía casi seguro que ninguna vacuna podría cruzar la línea antes de las elecciones.

La FDA también dijo que querría una vacuna con una eficacia de al menos el 50% (con un intervalo de confianza no inferior al 30%) frente a un criterio de valoración primario de prevención de la infección por el SARS-CoV-2 o de la enfermedad por el covirus 19 de cualquier gravedad [8], parámetros que había definido previamente como necesarios para la aprobación. Incluso en lo que respecta a los parámetros no clínicos, como la calidad de la fabricación, la FDA caracterizó sus expectativas para la EUA como «muy similares» a las de la aprobación.[3]

Seis meses: ¿son suficientes?

Una diferencia clave entre la EUA y la aprobación (también llamada «licencia», y que en el caso de las vacunas se conoce como BLA (Biologics License Application)) era la duración prevista del seguimiento de los participantes en el ensayo. A diferencia de su clara articulación de dos meses para una EUA, la FDA no se ha comprometido a un mínimo claro para la aprobación.

Cody Meissner, profesor de pediatría de la Universidad de Tufts y miembro del comité consultivo de la FDA, se mostró curioso. «¿Es posible predecir o estimar cuándo podrían cumplirse las condiciones de seguridad y eficacia para la BLA?«. preguntó Meissner en la reunión de la agencia del 10 de diciembre, convocada para estudiar la primera autorización de emergencia de la FDA para la vacuna de Pfizer.

Doran Fink, de la FDA, respondió: «No podría predecirlo, pero diré que normalmente pedimos al menos seis meses de seguimiento en un número considerable de participantes en ensayos clínicos para constituir una base de datos de seguridad que apoye la autorización«.

Una aprobación basada en seis meses de datos representaría una de las más rápidas para una nueva vacuna en la historia de la FDA. Entre las seis vacunas «primeras en la enfermedad» aprobadas por la FDA desde 2006, los ensayos pivotales previos a la licencia tuvieron una duración media de 23 meses, según un análisis reciente.[9]

Seis meses también parecen ser sustancialmente más cortos que las expectativas previamente conceptualizadas. Un grupo de expertos de la Organización Mundial de la Salud sobre vacunas contra el covid-19 (que incluía a reguladores de la FDA) pidió en agosto de 2020 un seguimiento «hasta al menos el mes 12, o hasta que se despliegue una vacuna eficaz a nivel local«.[10] Otro grupo, compuesto por autores de la industria y del mundo académico, escribió de forma similar en octubre de 2020: «recomendamos un seguimiento a más largo plazo de todos los participantes… durante al menos un año después de la aleatorización«.11

Sobre el papel, los estudios de fase III de Pfizer, Moderna y Janssen tienen una duración de dos años. Pero la posición oficial de la FDA sobre el seguimiento mínimo antes de la autorización es, en el mejor de los casos, poco clara.

En sus directrices formales del pasado mes de junio, la agencia dijo que, para las solicitudes de licencia, quería que se siguiera a los participantes para conocer los resultados del covid-19 durante «el mayor tiempo posible, idealmente al menos uno o dos años«[12] después de la primera inyección. Sin embargo, el mismo documento establece que las evaluaciones de seguridad para «eventos adversos graves y otros eventos adversos atendidos médicamente» deben estudiarse «durante al menos seis meses después de la finalización de todas las vacunas del estudio. Puede estar justificado un seguimiento de seguridad más prolongado para ciertas plataformas de vacunas«.

Cuando se le pidió que aclarara si sus directrices pedían un seguimiento de al menos seis meses o un año, un portavoz dijo al BMJ: «No tenemos más información que la que figura en el documento de orientación«.

Sin doble ciego y sin grupo de control: ¿qué pasa con la seguridad?

La duración de la protección no es la única cuestión que pueden abordar los ensayos más largos y controlados con placebo. También abordan la seguridad de las vacunas.

«Muy a menudo, es el hecho de tener ese seguimiento controlado con placebo a lo largo del tiempo, lo que nos da la capacidad de decir que la vacuna no causó algo en un período de tiempo más largo después de la vacunación«, explicó Philip Krause de la FDA el pasado diciembre.[13]

Sin embargo, existe una brecha -actualmente de tamaño desconocido, pero creciente- entre cualquier expectativa de datos ciegos controlados con placebo, y la realidad de que a las pocas semanas de que las vacunas recibieran una EUA, el desenmascaramiento de los ensayos comenzó a medida que se ofrecía a los receptores de placebo la oportunidad de vacunarse.

Steven Goodman, decano asociado de investigación clínica y traslacional de la Universidad de Stanford, dijo a la FDA en una presentación invitada el pasado mes de diciembre: «Una vez que una vacuna se pone a disposición del público y se fomenta, mantener un grupo de control doblemente ciego durante más de un período nominal ya no está bajo el control del investigador (o del regulador) y una presión indebida para hacerlo puede socavar toda la empresa de pruebas de vacunas«.[14]

La recomendación de Goodman fue convertir rápidamente los ensayos en estudios cruzados, permitiendo que los que recibían el placebo se vacunaran (y viceversa), manteniendo el ciego. Las empresas cuestionaron la viabilidad, calificándola de «onerosa«, y el cruce nunca se produjo.[15]

BMJ preguntó a Moderna, Pfizer y Janssen (Johnson and Johnson) qué proporción de los participantes en el ensayo estaban ahora formalmente desenmascarados, y cuántos de los asignados originalmente al placebo han recibido ahora la vacuna. Pfizer no quiso decirlo, pero Moderna anunció que «a partir del 13 de abril, se ha ofrecido a todos los participantes del placebo la vacuna Moderna covid-19 y el 98% de ellos ha recibido la vacuna«.[2] En otras palabras, el ensayo se ha desenmascarado y el grupo de placebo ya no existe.

Janssen dijo a BMJ: «No tenemos cifras específicas sobre cuántos de nuestros participantes en el estudio han recibido la vacuna en este momento«. Pero la empresa confirmó que estaba aplicando un protocolo modificado en todos los países para desenmascarar a todos los participantes en sus dos ensayos de fase III, el primero de los cuales superó la marca de la mediana de dos meses de seguimiento en enero.

No está claro cómo sopesará la FDA la pérdida del cegamiento y el seguimiento controlado con placebo, pero hace unos meses la agencia dijo que estas propiedades del ensayo eran vitales.

«La continuación del seguimiento controlado con placebo después de la EUA será importante y, de hecho, puede ser fundamental para garantizar que se acumulen datos adicionales de seguridad y eficacia que respalden la presentación de una solicitud de licencia lo antes posible después de una EUA. … Una vez que se toma la decisión de desenmascarar un ensayo controlado con placebo en curso, esa decisión no se puede revertir. Y ese seguimiento controlado se pierde para siempre«, dijo la FDA el pasado octubre.[3]

En su siguiente comité consultivo de diciembre de 2020, la FDA reiteró la importancia del grupo de placebo: «El seguimiento controlado con placebo puede ser muy importante para demostrar que lo que ocurrió en el grupo de la vacuna también ocurrió en el grupo del placebo. Porque esa es nuestra mejor manera de saberlo«.

¿Por qué tanta prisa?

La «Operación Warp Speed» de EE.UU. cumplió su promesa de hacer llegar una nueva vacuna a las armas en un tiempo récord (recuadro). Cada día se administran millones de dosis de vacunas en todo el país, lo que deja claro que la falta de aprobación de la FDA no es un obstáculo para el acceso. Entonces, ¿qué ventajas tiene solicitar y conceder una BLA?

BMJ preguntó a los fabricantes por qué buscaban una BLA. Moderna no respondió y Janssen sólo confirmó su intención de solicitar una BLA «más adelante en 2021«. Pfizer tampoco respondió, sino que citó una página web de la FDA sobre productos sanitarios, en la que se decía: «Se anima a los patrocinadores de los productos de la EUA a realizar un seguimiento de la EUA con una presentación previa a la comercialización para que pueda permanecer en el mercado una vez que la EUA ya no esté en vigor«.[16] Pero las EUAs no tienen una fecha de caducidad incorporada; de hecho, 14 EUAs para las pruebas de diagnóstico del Zika siguen activas a pesar de que la emergencia de salud pública expiró en 2017.[17]

Cody Meissner dijo a BMJ que veía algunas ventajas claras de una BLA sobre la EUA. Una vacuna aprobada, por ejemplo, proporcionaría «un elemento de seguridad«, aumentando la confianza del público en las vacunas, en particular para aquellos que actualmente están indecisos. También allanaría el camino para que las reclamaciones por daños causados por las vacunas se canalizaran a través de un programa de compensación más establecido, y para añadir la vacuna a los planes financiados por el gobierno para llegar a los niños con necesidades financieras.[18] Por último, puede afectar a la posibilidad de mandatos de vacunación: «Es poco probable que estas vacunas sean obligatorias mientras exista una AEU. Hay que recordar que actualmente estas vacunas todavía se consideran experimentales«.

Aunque todavía está en vigor la EUA, un número creciente de instituciones educativas y de otro tipo ya han ordenado vacunas, pero los debates sobre la legalidad de estas acciones han girado en torno a la distinción entre autorización y aprobación.[19]

Pero aprobar una vacuna para respaldar legalmente los mandatos o convencer a la gente de su seguridad podría poner el carro delante de los bueyes. Meissner respondió que no se emitirá una BLA hasta que la FDA esté convencida de la seguridad a corto y largo plazo de estas vacunas.

No hay nuevos estudios de biodistribución para las vacunas covid-19

Las autoridades han insistido en que, a pesar de que se han recortado años en los plazos tradicionales de producción de las vacunas, no se han hecho concesiones en el proceso.[20] Sin embargo, no se ha llevado a cabo un tipo de estudio, el seguimiento de la distribución de una vacuna una vez inyectada en el cuerpo, con ninguna de las tres vacunas actualmente autorizadas en los Estados Unidos.

Estos estudios de biodistribución son un elemento estándar de las pruebas de seguridad de los medicamentos, pero «no suelen ser necesarios para las vacunas«, según la política de la Agencia Europea de Medicamentos [21], que añade: «Sin embargo, estos estudios podrían ser aplicables cuando se emplean nuevos sistemas de administración o cuando la vacuna contiene adyuvantes o excipientes novedosos«.

En el caso de las vacunas covid-19, los reguladores aceptaron los datos de biodistribución de estudios anteriores realizados con compuestos relacionados, en su mayoría no aprobados, que utilizan la misma tecnología de plataforma.[22][23][24][25]

Janssen dijo a BMJ que su vacuna covid-19 aprovecha la misma tecnología que su vacuna contra el ébola, que recibió la licencia el pasado mes de junio. «Nuestra confianza en nuestro vector de adenovirus Ad26 se basa en nuestra experiencia con este vector«.

Pfizer y Moderna no respondieron a las preguntas de BMJ sobre por qué no se realizaron estudios de biodistribución de sus nuevos productos de ARNm, y ninguna de las empresas, ni la FDA, quisieron decir si se requerirán nuevos estudios de biodistribución antes de obtener la correspondiente licencia.


Notas

Conflicto de intereses: PD hizo una declaración pública en las reuniones del comité consultivo de la FDA de octubre y diciembre mencionadas en este artículo (transcripciones aquí: https://faculty.rx.umaryland.edu/pdoshi/#publications), y puede seguir participando en las aportaciones públicas para la toma de decisiones reguladoras en torno a las vacunas contra el covid-19. PD también trabaja en una universidad que ha impuesto las vacunas contra el covid-19 a todo el profesorado, el personal y los estudiantes. Los puntos de vista y opiniones expresados aquí son los del autor y no reflejan necesariamente la política o posición oficial de la Universidad de Maryland.


Referencias

1 Pfizer. Pfizer and BioNTech confirm high efficacy and no serious safety concerns through up to six months following second dose in updated topline analysis of landmark COVID-19 vaccine study. 2021. https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2021/Pfizer-and-BioNTech-Confirm-High-Efficacy-and-No-Serious-Safety-Concerns-Through-Up-to-Six-Months-Following-Second-Dose-in-Updated-Topline-Analysis-of-Landmark-COVID-19-Vaccine-Study/default.aspx

2 Moderna, Inc. Moderna provides clinical and supply updates on covid-19 vaccine program ahead of 2nd annual vaccines day. 2021. https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-provides-clinical-and-supply-updates-covid-19-vaccine

3 US Food and Drug Administration. 161st Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) meeting. 2020. https://www.fda.gov/media/143982/download

4 Moderna TX. Inc. Moderna covid-19 vaccine EUA fact sheet for recipients and caregivers. 2021. https://www.fda.gov/media/144638/download

5 Kaplan K. The FDA didn’t “approve” Pfizer’s covid-19 vaccine. Here’s why. Los Angeles Times 2020. https://www.latimes.com/science/story/2020-12-12/why-fda-didnt-approve-pfizer-covid-19-vaccine-eua

6 Avorn J, Kesselheim A. Regulatory decision-making on covid-19 vaccines during a public health emergency. JAMA2020;324:1284-5. doi:10.1001/jama.2020.17101 pmid:32870268CrossRefPubMedGoogle Scholar

7 US Food and Drug Administration. Development, authorization and licensure of vaccines to prevent COVID-19. October 6, 2020. https://www.fda.gov/media/142723/download

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13 US Food and Drug Administration. 162nd Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) meeting. 2020. https://www.fda.gov/media/144859/download

14 Goodman S. Considerations for placebo-controlled trial design if an unlicensed vaccine becomes available. Vaccines and related biological products advisory committee. 2020. https://www.fda.gov/media/144354/download

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20 Nania R. FDA commissioner Stephen Hahn on covid vaccine safety. 2020. https://www.aarp.org/health/drugs-supplements/info-2020/coronavirus-vaccine-safety.html

21 European Medicines Agency. Guideline on clinical evaluation of new vaccines (EMEA/CHMP/VWP/164653/2005) 2006. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-evaluation-new-vaccines_en.pdf

22 European Medicines Agency. Assessment Report. Comirnaty (COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside-modified)), EMA/707383/2020 Corr.1. 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf#page=45

23 European Medicines Agency. Assessment Report. COVID-19 Vaccine Moderna (COVID-19 mRNA Vaccine (nucleoside-modified)), EMA/15689/2021 Corr.1 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/covid-19-vaccine-moderna-epar-public-assessment-report_en.pdf#page=47

24 European Medicines Agency. Assessment Report. COVID-19 Vaccine Janssen, EMA/158424/2021. 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/covid-19-vaccine-janssen-epar-public-assessment-report_en.pdf#page=50

25 Pfizer. SARS-CoV- 2 mRNA Vaccine (BNT162, PF-07302048) 2.6.4 Yakubutsu dōtai shiken no gaiyō bun [summary of pharmacokinetic studies]. https://www.pmda.go.jp/drugs/2021/P20210212001/672212000_30300AMX00231_I100_1.pdf#page=16

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