John P. A. Ioannidis

Departments of Medicine, of Epidemiology and Population Health, of Biomedical Data Science, and of Statistics, Stanford University, Stanford, CA, USA

E-mail: jioannid@stanford.edu 

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[Traducción: Aldo Mazzucchelli]

La pandemia en evolución causada por la enfermedad del coronavirus (COVID-19) (1) es por cierto causa de preocupación. La comunicación adecuada y una toma de decisiones óptima es un desafío en curso, a medida que van evolucionando los datos. El desafío está aumentado, sin embargo, por la exageración de información al respecto. Esto puede llevar a acciones inapropiadas. Es importante diferenciar cuanto antes la verdadera epidemia de la epidemia de falsas afirmaciones y acciones potencialmente dañinas.

PROBLEMAS VINCULADOS A LAS ESTIMACIONES Y RESPUESTAS TEMPRANAS A LA EPIDEMIA DE COVID-19 

  • Un avance, sin revisión de pares, altamente equivocado, que afirmó semejanzas con el HIV-1 atrajo tremenda atención; fue retirado, pero se afirmaron en él teorías conspirativas acerca del nuevo virus.
  • Aun revistas arbitradas de prestigio han publicado ya artículos equivocados y sensacionalistas
  • Las estimaciones tempranas sobre la proporción de la población mundial que será infectada parecen marcadamente exageradas.
  • Las estimaciones tempranas sobre la fatalidad en relación a los casos pueden estar marcadamente exageradas.
  • La proporción de infecciones no detectadas es desconocida, pero probablemente varíe de país a país, y puede ser muy grande en el total.
  • las curvas epidémicas reportadas están muy afectadas por el cambio en la disponibilidad de los kits de test, y la voluntad de aplicar esos tests a lo largo del tiempo.
  • De las múltiples medidas adoptadas, pocas tienen evidencia fuerte que las apoye, y muchas pueden tener efectos dañinos obvios.
  • La compra de máscaras y material de protección alimentada por el pánico y un exceso de admisiones hospitaliarias puede ser altamente dañino para los sistemas de salud, sin ofrecer ningún beneficio concomitante.
  • Las medidas extremas tales como el lockdown pueden tener un impacto enorme sobre la vida social y la economía; las estimaciones de este impacto son totalmente especulativas.
  • Las comparaciones y extrapolaciones con la pandemia de influenza de 1918 son precarias, si es que no abiertamente engañosas y dañinas.

NOTICIAS FALSAS Y PAPERS RETIRADOS DE CIRCULACIÓN: Basado en datos de Altmetric, el paper científico más visible y más ampliamente debatido entre los más de 20 millones de papers publicados en los últimos 8 años es una preimpresión, o avance, que declaró que la proteína “spike” (pico) del nuevo coronavirus tiene “siniestra semejanza” (“uncanny similarity”) con las proteínas del HIV-1.(2) El registro de Altmetric de este trabajo ha alcanzado un nivel astronómico de 13725 puntos el 5 de marzo de 2020. El trabajo fue rápidamente criticado como altamente equivocado, y los autores lo retiraron en unos pocos días. Sin perjuicio de ello, el daño mayor ya estaba hecho. El avance alimentó teorías conspirativas acerca de científicos fabricando peligrosos virus, y dio municiones a los negadores de las vacunas. La refutación no frenará, probablemente, la dispersión de inferencias delirantes.

El primer reporte que documentó el contagio a partir de un individuo asintomático se publicó en el New England Journal of Medicine el 30 de enero. Sin embargo, el paciente específico tenía síntomas, pero los investigadores no le habían preguntado.(3) Entender las probabilidades de contagio durante la fase asintomática tiene implicancias mayores respecto de cuáles son las medidas que pueden funcionar y cuáles no.

Lancet publicó el 24 de febrero un relato hecho por dos enfermeras chinas de su experiencia en el frente de lucha contra el coronavirus. Los autores retiraron enseguida el trabajo admitiendo que no era un relato de primera mano.

Estos ejemplos muestran cómo el sensacionalismo afecta incluso a las revistas científicas más prestigiosas. Más aun, el mecanismo de revisión por pares (peer-review) puede funcionar mal cuando hay opiniones tan fuertes y tan poca evidencia. La revisión de pares basada en opiniones puede incluso solidificar una literatura de afirmaciones espurias. Como se subraya luego, respecto de los rasgos fundamentales de la epidemia y las respuestas a ella, las estimaciones que circulan son a menudo exageradas, incluso cuando vienen de excelentes científicos.

ESTIMACIONES EXAGERADAS DE LA PANDEMIA: Una especulación temprana de que entre 40 y 70% de la población del mundo se infectaría se hizo viral. (4) Las estimaciones del número básico de reproducción (R: cuánta gente más se infecta a partir de cada persona infectada) han variado enormemente, desde 1.3 a 6.5. (5) Estas estimaciones representan diferencias inmensas en la proporción de la población eventualmente infectada, y expectativas dramáticamente distintas respecto de lo que puedan lograr las medidas de contención (o incluso una futura vacuna). El hecho de que las medidas de contención parecen funcionar, significa que el número básico de reproducción esté probablemente en el margen bajo del rango 1.3-6.5, y que pueda bajar de 1 si se toman medidas adecuadas. El originador de la estimación “40 a 70% de la población” twiteó el 3 de marzo una estimación revisada de “20 a 60% de los adultos”, pero también esto es probablemente algo sustancialmente exagerado. Incluso luego de que la cita de 40 a 70% fue corregida, sigue siendo citada en entrevistas que se viralizan.(6)

EXAGERADA TASA DE MORTALIDAD POR INFECTADO (TMI) (CASE FATALITY RATE: CFR): Las cifras tempranas reportadas de TMI parecen también exageradas. La tasa de mortalidad citada más ampliamente ha sido 3.4%, reportada por la OMS dividiendo el número de muertes por el número de casos documentados, a comienzos de marzo. (7) Esto ignora las infecciones no detectadas, y la fuerte dependencia de la edad que tiene la tasa de mortalidad por infectados. Los datos más completos vinieron de los pasajeros del Diamond Princess, con una TMI de 1%, observada en un grupo de edad avanzada; por tanto, la CFR podría ser mucho menor a 1% en la población en general; probablemente más alta que la gripe estacional (TMI= 0.1%), pero no mucho más. 

La TMI cruda observada en Corea del Sur y Alemania (8), los países con aplicación más generalizada de tests, es de 0.9% y 0.2%, respectivamente, al 14 de marzo, y el de los países escandinavos es de alrededor de 0.1%. Algunas muertes de infectados, personas gravemente enfermas, ocurrirán más tarde, y estas muertes aun no se han contabilizado. Sin embargo, aun en estos países, probablemente muchos infectados queden sin diagnosticar. Por lo tanto, la TMI puede ser aun más baja que las más altas de estas estimaciones crudas.

EXAGERADA PROPAGACIÓN COMUNITARIA EXPONENCIAL: A primera vista, la curva epidémica de nuevos casos fuera de China a partir de fines de febrero es compatible con una propagación comunitaria exponencial. Sin embargo, leer esta curva es muy difícil. Parte del crecimiento de casos documentados podría reflejar aumentos rápidos en los números de tests realizados para coronavirus. El número de tests depende de cuántos kits haya disponibles, y cuántos pacientes busquen el test. Aun si el cuello de botella de la disponibilidad de kits se superase eventualmente, la curva epidémica podría reflejar antes que nada una mayor sensibilización de la población y deseo de que se le aplique el test, más que un crecimiento real de la epidemia. Los datos de China son más compatibles con que el contacto cercano es el modo de transmisión principal, y no una amplia propagación del virus a nivel comunitario.

MEDIDAS EXTREMAS: Bajo circunstancias alarmantes, se adoptan medidas extremas de eficacia desconocida. China respondió al principio de forma perezosa, pero luego cerró ciudades enteras. (9) Cierre de escuelas, cancelación de eventos sociales, restricción y prohibición de viajes aéreos, controles de entrada, y cierre de fronteras están siendo aplicados en varios países. Italia aplicó el lockdown a nivel de país y muchos otros están siguiendo esa línea.

Falta evidencia para fundamentar las medidas más agresivas. Una revisión sistemática de las medidas necesarias para frenar la propagación de virus respiratorios no econtró evidencia suficiente de que la medida de hacer pruebas en los puertos de entrada ni la de distanciamiento social frenasen la propagación epidémica. (10) Las medidas higiénicas simples son las que tienen evidencia a favor más fuerte. (10, 11). El lavado frecuente de manos y el quedarse en casa y evitar contactos cuando uno está enfermo son probablemente muy útiles. Su aplicación rutinaria puede salvar muchas vidas. La mayor parte de las vidas que se han salvado pueden de hecho ser gracias a que se ha reducido la transmisión del virus de la gripe, más que el coronavirus.

La mayor parte de la evidencia respecto de las medidas de protección viene de estudios no hechos al azar, y estos estudios son proclives a tener sesgo. Una revisión sistemática de las medidas personales de protección para reducir la pandemia de gripe hallaron solamente dos estudios hechos al azar, uno sobre higiene de manos y otro sobre mascarillas e higiene de manos en miembros del hogar de gente afectada de gripe.(11)

DAÑOS A PARTIR DE MEDIDAS NO FUNDAMENTADAS EN EVIDENCIA: Dadas las incertidumbres, uno puede optar por una cautela abundante e implementar las medidas de contención más severas. De acuerdo con esta perspectiva, no se debe perder ninguna oportunidad de ganar cualquier ventaja, incluso aunque no haya evidencia, o incluso con evidencia mayormente negativa.

Este razonamiento ignora los daños posibles. Las acciones impulsivas pueden causar sin duda daños mayores. Un ejemplo claro es el hacer compras en estado de pánico (“panic shopping”) que terminó con el suministro de mascarillas, disparó sus precios, e hizo que faltasen para el personal de la salud. Mascarillas, guantes y túnicas son claramente necesarios para el personal de la salud; su falta pone la vida de los prestadores de salud en riesgo. Al revés, no tienen sentido para la población general que no esté infectada. Sin embargo, el comentario de un virólogo prominente (12) de que la gente debía usar mascarilla las veinticuatro horas del día para evitar tocarse la nariz, se hizo viral. 

MAL DESTINO DE LOS RECURSOS: Los creadores de políticas sienten la presión de sus opositores, quienes critican salvajemente la inacción. Asimismo, la adopción de medidas por parte de una institución, jurisdicción o condado, crea una presión para que en otros lugares se tomen las mismas medidas, bajo la amenaza de ser acusados de negligencia. Más aun, muchos países pasaron legislación que desvía una cantidad masiva de fondos y recursos para la respuesta al coronavirus. Esto tiene justificación, pero la asignación exacta de los fondos puede volverse irracional.

Por ejemplo, indudablemente debe acelerarse la investigación en vacunas y tratamientos potenciales para el coronavirus. Sin embargo, si solamente parte de los recursos movilizados para implementar medidas extremas contra el COVID-19 hubiesen sido invertidos en mejorar la vacunación contra la gripe, decenas de miles de muertes por gripe se habrían evitado. Solo un 1-2% de la población de China está vacunada contra la gripe. Aun en los Estados Unidos, pese a las mejoras que se han hecho con el tiempo, la mayoría de los adultos sigue sin vacunarse año tras año.

Como otro ejemplo, la detección mejorada de infecciones y los umbrales más bajos de hospitalización pueden incrementar la demanda de camas de hospital. Para los pacientes sin síntomas severos, las hospitalizaciones no ofrecen beneficios, y pueden simplemente infectar a trabajadores de la salud, causando con ello una disminución del personal que es tan necesario. Aun en casos severos, la efectividad de los cuidados intensivos es desconocida. Las admisiones excesivas pueden poner bajo presión al sistema de salud e incrementar la mortalidad causada por otras enfermedades en donde la hospitalización es claramente necesaria.

¿CIERRES COMPLETOS (LOCKDOWNS)? ¿POR CUÁNTO TIEMPO?: Un argumento a favor de los lockdowns es que posponer la ola epidémica (“achatar la curva”) da tiempo para desarrollar vacunas y reducir la presión sobre el sistema de salud. Sin embargo, las vacunas toman meses (o años) en desarrollarse y ponerse a prueba adecuadamente. Mantener los lockdowns por muchos meses puede tener consecuencias aun peores que una ola epidémica que alcance su pico agudo. Concentrarse en proteger a los individuos vulnerables puede ser preferible a mantener lockdowns en todo el país por largos plazos.

DISTURBIOS SOCIALES Y ECONÓMICOS: Las consecuencias sobre la economía global ya son tangibles. La semana del 22 al 28 de febrero fue la peor para los mercados globales desde 2008, y lo peor podría estar por venir. Más aun, algunas decisiones políticas pueden ser engañosas, respondiendo a motivos distintos. Los lockdowns ejecutados por via armada por parte de regímenes autoritarios pueden crear un precedente para una adopción más fácil en el futuro. El cierre de fronteras puede servir a políticas concentradas en limitar la inmigración. Independientemente de ello, incluso en las economías más fuertes, una alteración de la vida social, los viajes, el trabajo y la educación pueden acarrear consecuencias adversas mayores.

El costo eventual de tales alteraciones es notoriamente difícil de proyectar. Una cifra de 2.7 trillones de dólares (13) es totalmente especulativa. La mayoría depende de la duración de la anomalía. La economía global y la sociedad ya están recibiendo un golpe más grande debido a una epidemia que (a 14 de marzo) tiene en su haber el 0.01% de los 60 millones de muertes anuales por cualquier causa, y que mata exclusivamente a gente con una expectativa de vida ya relativamente baja.

AFIRMACIONES DE QUE SE TRATA DE LA PANDEMIA DEL SIGLO: Líderes de opinión insisten en que la situación actual es una pandemia que ocurre una vez en el siglo. (14) El corolario sería que cualquier reacción que se tome, no importa cuán extrema, es justificada.

El brote de coronavirus de este año no tiene, claramente, precedentes en cuanto a la cantidad de atención que recibió. Los media han capitalizado la curiosidad, la incertidumbre y el horror. Una búsqueda en Google de “coronavirus” arrojó 3.550.000.000 de resultados el 3 de marzo, y 9.440.000.000 el 14 de marzo. En cambio, la gripe atrajo 30-60 veces menos atención, pese a que en esta temporada ha causado, hasta ahora, aproximadamente 100 veces más muertes globalmente (15) que el coronavirus.

Diferentes coronavirus infectan a millones de personas cada año, y son comunes especialmente en los ancianos y en pacientes hospitalizados con enfermedades respiratorias en el invierno. Un análisis serológico (16) del CoV 229E y OC43 en cuatro poblaciones adultas bajo vigilancia debido a enfermedades respiratorias agudas, durante los inviernos de 1999 a 2003 (adultos jóvenes sanos, adultos mayores sanos, adultos de alto riesgo con enfermedad cardiopulmonar subyacente, y un grupo hospitalizado) mostró que los rangos de infección anual iban entre 2.8% y 26% en las cohortes prospectivas, con una prevalencia del 3.3% a 11.1% en la cohorte hospitalizada. Se ha descrito una fatalidad por caso de 8% en brotes ocurridos en residencias de ancianos. (17) Dejando de lado los bien conocidos y altamente letales coronavirus SARS y MERS, otros coronavirus probablemente hayan infectado a millones de personas y matado a miles. Sin embargo, sólo este año cada una de esas muertes y cada nuevo caso recibe alerta roja y se publica en todos los medios de noticias. 

COMPARACIONES CON 1918: Algunos temen una analogía con la pandemia de influenza que en 1918 mató entre 20 y 40 millones de personas.(18) Los datos retrospectivos sobre la pandemia sugieren que la adopción temprana de medidas de distanciamiento social se asociaron luego con picos más bajos en la tasa de mortalidad.(19) Sin embargo, esos datos son dispersos, retrospectivos, y específicos a aquel patógeno. Más aun, el número final de muertes fue apenas afectado por el distanciamiento social temprano: la gente simplemente murió varias semanas más tarde.(19) Importante: este año estamos lidiando con miles de muertes, no con decenas de millones de muertes.

APRENDER DEL COVID-19: Las frases iniciales resumen los problemas que existen de información inexacta y exagerada en el caso de COVID-19. Incluso en el caso que el COVID-19 no fuese una recapitulación de 1918 en materia de muertes relativas a la infección, algún coronavirus puede igualar la pandemia de 1918 en temporadas futuras. Por tanto, debemos aprender y estar mejor preparados. Las preguntas acerca de la transmisión, duración de la inmunidad, efectividad de las distintas formas de contención y mitigación, el rol de los niños en la propagación viral, y la evaluación de la efectividad de las vacunas y drogas, es esencial para tenerla establecida a tiempo.

Esta agenda de investigación requiere datos cuidadosamente recogidos, sin sesgos, para evitar inferencias infundadas. Tests diagnósticos en gran escala podrían ayudar a una estimación no sesgada de la cantidad de casos, número de reproducción básico, y tasa de mortalidad por infectado. La agenda de investigación merece también estudios experimentales apropiados. Además de vacunas y drogas promisorias, los experimentos al azar deberían evaluar también la efectividad en la sociedad de medidas simples (ej. mascarillas en distintos escenarios), medidas de distanciamiento social menos disruptivas, y políticas de manejo del sistema sanitario para casos documentados.

Si el COVID-19 es la pandemia del siglo, necesitamos más evidencia de ello para manejarla. Abrir la posibilidad de compartir datos científicos es un requerimiento mínimo. Esto debería incluir datos sobre el número y características demográficas de los individuos sometidos a tests por día en cada país. Los experimentos y estudios apropiados de prevalencia son indispensables también.

Si el COVID-19 no es tan grave como se lo está describiendo, los altos estándares de evidencia para ello son igualmente relevantes. La exageración y la sobre-reacción pueden dañar seriamente la reputación de la ciencia, la salud pública, los medios y los creadores de políticas. Puede estimular el descreimiento, que amenace las perspectivas de una respuesta adecuadamente fuerte, si y cuando una pandemia mayor golpee en el futuro. 

Conflictos de interés: ninguno

Financiación: ninguna

REFERENCIAS:

1. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus

disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: Summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. doi: 10.1001/jama.2020.2648.

2. Pradhan P, Pandey AK, Mishra A, Gupta P, Tripathi PK, Menon MB, et al. Uncanny similarity of unique inserts in the 2019-nCoV spike protein to HIV-1 gp120 and Gag. BioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.30.927871 (retracted).

3. Kupferschmidt K. Study claiming new coronavirus can be transmitted by people without symptoms was flawed. Since February 4, 2020. Accessed February 28, 2020 at https://www.sciencemag.org/news/2020/02/paper-non-symptomatic-patient-transmitting- coronavirus-wrong

4. McGinty JC. How many people might one person with coronavirus infect? Wall Street Journal, February 14, 2020, accessed February 27, 2020 at

5. Tang B, Bragazzi NL, Li Q, Tang S, Xiao Y, Wu J. An updated estimation of the risk of

transmission of the novel coronavirus (2019-nCov). Infect Dis Model. 2020;5:248-255.

6. Axelrod J, CBS News, March 2, 2020: Coronavirus may infect up to 70% of world’s population, expert warns. Accessed in https://www.cbsnews.com/news/coronavirus- infection-outbreak-worldwide-virus-expert-warning-today-2020-03-02/ on March 3,

2020.

7. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-

media-briefing-on-covid-19—3-march-2020, accessed March 3, 2020.

8. Frank Jordans. Experts: Rapid testing helps explain few German virus deaths. Associated

press, https://apnews.com/ad9a6af47c3b55fd83080c9168afaaf4, accessed March 10,

2020.

9. Chen W, Wang Q, Li YQ, Yu HL, Xia YY, Zhang ML, et al. Early containment

strategies and core measures for prevention and control of novel coronavirus pneumonia

in China. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2020;54(3):1-6.

10. Jefferson T, Del Mar CB, Dooley L, Ferroni E, Al-Ansary LA, Bawazeer GA, et al.

Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses. Cochrane

Database Syst Rev. 2011;(7):CD006207.

11. Saunders-Hastings P, Crispo JAG, Sikora L, Krewski D. Effectiveness of personal

protective measures in reducing pandemic influenza transmission: A systematic review and meta-analysis. Epidemics. 2017;20:1-20.

12. https://www.thetomahawk.com/featured-news/what-i-am-doing-to-minimize-corona- virus-infection-from-james-robb-m-d/, accessed March 5, 20202.

13. Orlik T, Rush J, Cousin M, Hong J. Coronavirus could cost the global economy $2.7 trillion. Here’s how. Bloomberg, Accessed on March 7, 2020 in https://www.bloomberg.com/graphics/2020-coronavirus-pandemic-global-economic-risk/

14. Gates B. Responding to Covid-19 – A once-in-a-century pandemic? N Engl J Med. 2020 Feb 28. doi: 10.1056/NEJMp2003762.

15. Paget J, Spreeuwenberg P, Charu V, Taylor RJ, Iuliano AD, Bresee J, et al. Global mortality associated with seasonal influenza epidemics: New burden estimates and predictors from the GLaMOR Project. J Glob Health. 2019 Dec;9(2):020421.

16. Walsh EE, Shin JH, Falsey AR. Clinical impact of human coronaviruses 229E and OC43 infection in diverse adult populations. J Infect Dis. 2013;208(10):1634–1642.

17. Patrick DM, Petric M, Skowronski DM, Guasparini R, Booth TF, Krajden M, et al. An outbreak of human coronavirus OC43 infection and serological cross-reactivity with SARS coronavirus. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2006;17(6):330.

18. Mills CE, Robins JM, Lipsitch M. Transmissibility of 1918 pandemic influenza. Nature 2004;432(7019):904-6.

19. Hatchett RJ1, Mecher CE, Lipsitch M. Public health interventions and epidemic intensity during the 1918 influenza pandemic. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(18):7582-7.


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