Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, Kimberly Fasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, and Gonzalo H. Otazu*. Department of Biomedical Sciences, NYIT College of Osteopathic Medicine, New York Institute of Technology, Old Westbury, NY, Estados Unidos.
medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042937. The copyright holder for this preprint (which was not peer-reviewed) is the author/funder, who has granted medRxiv a license to display the preprint in perpetuity.
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[Traducción: Aldo Mazzucchelli]
Resumen
El COVID-19 se ha propagado a la mayoría de países del mundo. Extrañamente, la mortalidad del virus es distinta en distintos países. Estas diferencias son atribuidas a diferencias en las costumbres, esfuerzos de mitigación, e infraestructura de salud. Aquí proponemos que las diferencias nacionales en el impacto del COVID-19 podría ser explicado parcialmente por la diferencia en las políticas nacionales respecto a la vacunación infantil con el Bacilo de Calmette-Guerin (BCG). Se ha reportado que la vacunación con BCG ofrece una protección más amplia contra enfermedades respiratorias. Hemos comparado las políticas de vacunación BCG de un gran número de países, con la morbilidad y mortalidad por COVID-19. Hemos encontrado que aquellos países sin políticas de vacunación universal BCG (Italia, Holanda, Estados Unidos) han sido afectados más severamente, en comparación con países que tienen programas universales de vacunación BCG estables desde hace mucho tiempo. Los países que comenzaron tarde con las políticas de vacunación universal (Irán, 1984) tienen alta mortalidad, consistente con la idea de que la BCG protege a la población anciana que está vacunada. Hemos encontrado también que la vacunación de BCG reduce también el número de casos de COVID-19 reportados por un país. La combinación de morbilidad y mortalidad reducidas hace de la vacunación con BCG una nueva herramienta potencial en la lucha contra el COVID-19.
INTRODUCCIÓN
La pandemia de COVID-19 tuvo origen en China y se expandió rápidamente por todos los continentes, afectando a la mayoría de los países del mundo. Sin embargo, hay algunas diferencias llamativas en el modo en que se está comportando en los distintos países. Por ejemplo, en Italia ha habido una fuerte limitación de las interacciones sociales, y la mortalidad por COVID-19 todavía es alta. En contraste, Japón tuvo algunos de los casos más tempranos, pero la mortalidad es baja pese a no haber adoptado algunas de las medidas más restrictivas de aislamiento social. Estas diferencias han sido atribuidas a diferentes normas culturales, así como a diferentes estándares en el cuidado de salud. Nosotros proponemos aquí una explicación alternativa: que la diferencia en morbilidad y mortalidad por COVID-19 en los distintos países puede ser explicada parcialmente por las políticas nacionales de vacunación con la Bacilo Calmette-Guerin.
La BCG es una cepa viva atenuada, derivada del Mycobacterium bovis, empleada generalizadamente en todo el mundo contra la tuberculosis (TB), habiendo muchas naciones, entre ellas China y Japón que tienen una política de vacunación BCG universal a los recién nacidos. (1) Otros países como España, Francia y Suiza han discontinuado sus políticas de vacunación universal debido al riesgo comparativamente bajo de desarrollar infecciones de M. bovis, así como la probadamente variada efectividad que tienen para prevenir la TB adulta; países como los Estados Unidos, Italia, y Holanda, aun no han adoptado políticas universales de vacunación por razones similares.
Ha sido demostrado que diversos tipos de vacunas, entre ellas la BCG, generan efectos positivos de inmunidad que son “heterólogos”, o no específicos, llevando a que haya una mejor respuesta contra otros patógenos no micobacteriales. Por ejemplo, ratones vacunados con BCG e infectados con el virus vaccinia se vieron protegidos por una producción incrementada de IFN-Y a partir de las células CD4+.(2) Este fenómeno se denominó ‘inmunidad entrenada’ y se propone que es resultado de cambios epigenéticos y metabólicos que llevan a la producción de regiones genéticas que codifican citoquinas pro-inflamatorias.(3) La vacunación BCG incrementa significativamente la secreción de citoquinas pro-inflamatorias, específicamente la IL-1B, la que se ha mostrado que juega un rol vital en la inmunidad antiviral.(4) Además de ello, un estudio (5) en Guinea-Bissau mostró que niños vacunados con la BCG tuvieron una reducción observada del 50% en su mortalidad general, lo cual fue atribuido al efecto de la vacuna en la reducción de las infecciones respiratorias y la sepsis.
Dada nuestra actual comprensión de los mecanismos inmunoterapéuticos no específicos de la vacuna de BCG, y analizando los datos epidemiológicos actuales, esta investigación tiene como objetivo identificar una correlación posible entre la existencia de políticas de vacunación universal con BCG y la morbilidad y mortalidad asociadas al COVID-19 en el mundo.
MÉTODOS
Recolectamos información sobre las políticas de vacunación con BCG en los distintos países a partir del BCG World Atlas (6), disponible en http://www.bcgatlas.org/. Complementamos los datos con respecto a las fechas de comienzo de la vacunación con BCG. Las referencias adicionales están en la tabla adjunta. Los datos sobre casos y muertes por COVID-19 en el mundo fueron obtenidos de https://google.org/crisisreponse/covid19-map durante la mañana (hora del Este) del 21 de marzo, 2020. Los datos fueron analizados empleando scripts Matlab.
RESULTADOS
Al principio, comparamos países que nunca habían tenido una política de vacunación universal con BCG (Italia, Estados Unidos, Líbano, Bélgica y Holanda), con países que tienen actualmente una política de vacunación universal con BCG activa. Sólo hemos incluido países con una población mayor a 1 millón de habitantes. La tasa de letalidad puede estar influenciada por múltiples factores, incluyendo los estándares de calidad de la atención médica. A efectos de tener esto en cuenta, hemos clasificado los países de acuerdo a su Ingreso Nacional Bruto (GNI) per capita en 2018, usando los datos del Banco Mundial. Los países fueron divididos en tres categorías: ingresos bajos (L), con un ingreso anual de 1.025 dólares o menos, ingreso medio bajo, con un ingreso de 1.026 a 3.995 dólares, y países de ingreso medio alto y alto, que incluye los países con ingreso por encima de los 3.996 dólares. A efectos de determinar si la vacunación con BCG ofreció protección contra las infecciones de COVID-19, usamos el número de muertes por millón de habitantes por país atribuidas a COVID-19 (ver tabla adjunta). La mayoría de los países con niveles bajos de ingreso (17/18) reportaron cero muertes atribuidas a COVID-19 y tienen políticas implantadas de vacunación universal con BCG, consistentes con un rol de protección jugado por la vacunación BCG. Sin embargo, esto puede ser consecuencia de que exista subreporte, de modo que los excluimos del análisis. Los países de ingresos medio altos y altos que tienen una política de vacunación universal actual con la BCG (55 países) tuvieron 0.78± 0.40 (mediana±s.e.m) muertes por millón de habitantes (ver Figura 1). En contraste con ello, los países de ingresos medio altos y altos que nunca implementaron una política universal de vacunación con BCG (5 países) tuvieron una mortalidad más alta, con 16.39± 7.33 muertes por millón de habitantes. Esta diferencia entre países fue altamente significativa (p=8.64e-04, prueba de suma de rangos de Wilcoxon).
Los países de ingresos medio altos y altos que tienen una política universal de vacunación BCG tienen cierta variabilidad en su tasa de mortalidad. El COVID-19 tiene una letalidad incrementada en función de la edad. (7) Nos preguntamos si los países que establecieron antes en el tiempo una política universal de vacunación con BCG tendrían una tasa de mortalidad más reducida, en la medida en que las personas más ancianas, que serían las más afectadas por COVID-19, estarían protegidas. Analizamos los datos para 28 países en los que tuvimos acceso a la fecha de comienzo de la implantación de una política universal de vacunación con BCG. Hubo una correlación positiva significativa (ρ=0.44, p=0.02, correlación lineal) entre el año de establecimiento de la vacunación universal con la BCG y la tasa de mortalidad, consistente con la idea de que cuanto más temprano haya sido establecida una política, mayor sería la fracción de la población anciana protegida (ver Figura 2, lado izquierdo). Por ejemplo, Irán tiene una política actual de vacunación universal, pero ésta empezó recién en 1984, y tiene una mortalidad elevada, con 19.7 muertes por millón de habitantes. En contraste, Japón comenzó con su política universal de vacunación con BCG en 1947, y tiene alrededor de 100 veces menos muertes por millón de personas, con 0.28 muertes. Brasil comenzó su vacunación universal en 1920 y tiene una tasa de mortalidad aun menor, de 0.0573 muertes por millón de habitantes.
A medida que caían los casos de tuberculosis en la segunda mitad del siglo 20, muchos países de ingresos medio altos y altos en Europa abandonaron la política de vacunación universal entre los años 1963 y 2010. Nos propusimos la hipótesis de que pese a que estos países no tengan una política de vacunación universal actualmente en efecto, mostrarían de todos modos una tendencia a que, cuanto antes hubiesen comenzado su vacunación universal, mayor sería la fracción de su población anciana cubierta, y menor la tasa de muerte por millón de personas. Analizamos 17 países que abandonaron su política universal de vacunación con BCG. También aquí hubo una correlación significativa (ρ=0.54, p=0.02, correlación lineal) entre el año de establecimiento de la vacunación universal con BCG y la tasa de mortalidad (ver Figura 2, lado derecho). Por ejemplo, España comenzó su vacunación universal en 1965 y ésta duró hasta 1981 (16 años), y tiene una alta tasa de mortalidad (29.5 muertes por millón de habitantes). En contraste con ello, Dinamarca comenzó su política en 1946 y la terminó en 1986 (40 años), y tiene casi diez veces menos muertes por millón de habitantes, con 2.3 muertes.
Hemos hallado evidencia de que la vacunación con BCG está correlacionada a tasas de letalidad reducidas por COVID-19. Las tasas de letalidad son una medida robusta que tiene menor dependencia de los niveles de tests de COVID-19 realizados. Sin embargo, las tasas de letalidad por país se relacionan tanto con el número de casos presentes en un país, como con la probabilidad de muerte para casos individuales. Nos preguntamos si la vacunación con BCG habría afectado también la propagación de la enfermedad, con la salvedad de que el número de casos reportados de COVID-19 iba a depender fuertemente del número de tests efectuados por país.
Los países con niveles de ingresos bajos (18) reportaron menor número de casos de COVID-19 por millón de habitantes: 0.32 ± 0.09. Sin embargo, el problema del subreporte podría ser más crítico a la hora de estimar el número de casos, y hemos excluido los países de bajos ingresos del resto del análisis. Los países de ingresos medio altos y altos que tienen una política de vacunación universal actualmente vigente (55 países) tuvieron 59.54 ± 23.29 (mediana ± s.e.m) casos por millón de habitantes (ver Figura 3). Consistentemente con un rol de la BCG en el enlentecimiento de la propagación del COVID-19, los países de ingresos medio altos y altos que nunca tuvieron una política universal de vacunación con BCG (5 países) tuvieron alrededor de 4 veces el número de casos por millón de habitantes, con 264.90± 134.88. Esta diferencia entre países fue significativa (p=0.0064, prueba de suma de rangos de Wilcoxon), sugiriendo que una amplia vacunación con la BCG, junto a otras medidas, podría enlentecer la propagación del COVID-19.
Nos hemos preguntado también si los países de ingresos medio altos y altos que tienen políticas de vacunación universal actualmente en curso (28 países) mostrarían una correlación entre el número de casos y el año en que la vacunación universal comenzó. Es interesante que no hubo correlación significativa (r=0.21, p=0.27) entre el año de comienzo de la vacunación y el número total de casos de COVID-19, sugiriendo que la vacunación temprana de la población anciana no fue un factor en la reducción del número de casos (Figura 4).
DISCUSIÓN
Hemos mostrado evidencia epidemiológica que indica que algunas de las diferencias en la morbilidad y mortalidad producidas por el COVID-19 en los distintos países podría ser parcialmente explicada por una política de vacunación con la BCG en los países. Italia, donde la mortalidad por COVID-19 es muy alta, nunca implementó una vacunación universal con la BCG. Por otro lado, Japón tuvo uno de los primeros casos de COVID-19, pero ha mantenido una tasa de mortalidad baja pese a no haber implementado las formas más estrictas de aislamiento.(8) Japón ha estado vacunando con BCG desde 1947. Irán también ha sido impactado fuertemente por el COVID-19 y comenzó su política universal de vacunación con BCG recién en 1984, dejando potencialmente desprotegida a toda la población actualmente mayor de 36 años.
¿Por qué se propagó el COVID-19 en China, pese a que este país tenga una política de vacunación universal BCG desde los años ’50? Durante la revolución cultural (1966-1976), las agencias de prevención y tratamiento de la tuberculosis fueron debilitadas y desmanteladas. (9) Especulamos que esto podría haber creado un grupo de anfitriones potenciales que habría afectado por el COVID-19 y lo habrían propagado. Actualmente, sin embargo, la situación en China parece estar mejorando.
Nuestros datos sugieren que la vacunación con BCG parece reducir significativamente la mortalidad asociada a COVID-19. Hemos encontrado, también, que cuanto antes un país haya establecido una política de vacunación con BCG, más fuerte es la reducción en su número de muertes por millón de habitantes, lo cual es consistente con la idea de que proteger a la población anciana sería clave para reducir la mortalidad. Sin embargo, no hay aun prueba de que la inoculación con BCG a edades avanzadas mejoraría las defensas en los seres humanos, pero parece hacerlo contra la tuberculosis en conejillos de indias.(10)
Se ha demostrado que la vacunación con BCG genera una amplia protección contra infecciones y sepsis (11), lo que abre la posibilidad de que el efecto de protección de la BCG no esté relacionado directamente con la acción del COVID-19, sino a infecciones y sepsis asociadas y que ocurren coincidentemente. Sin embargo, también hemos encontrado que la vacunación con BCG estaba correlacionada a una reducción en el número de infecciones por COVID-19 reportadas en un país, sugiriendo esto que la BCG podría conferir alguna protección específica contra el COVID-19. El uso amplio de la vacuna BCG en una población podría reducir el número de portadores, lo que combinado con otras medidas podría actuar para enlentecer o frenar la propagación de COVID-19.
Distintos países emplean distintas agendas de vacunación con BCG (6), así como diferentes cepas de la bacteria. (12) No hemos dividido los datos dependiendo de la cepa usada para determinar qué cepas son mejores en la detención de la propagación de la infección, ni en la reducción de la mortalidad en la población anciana. En la medida en que cada país empleó la misma cepa para toda la población, las diferencias en cepas para diferentes propósitos deben reunirse en estudios de control al azar con diferentes sujetos para la misma población, testados con distintas cepas.
Los Estados Unidos y otros países como Italia, que no tienen una política de vacunación universal pero que tienen una alta proporción de inmigrantes de otros países con diferentes políticas universales respecto de la BCG que emplean cepas distintas abren la posibilidad de efectuar estudios epidemiológicos para determinar las agendas de vacunación y las cepas que optimizarían la protección contra el COVID-19.
La correlación entre los comienzos de la vacunación universal con la BCG y la protección contra el COVID-19 muestran que la BCG podría conferir protección de largo plazo contra la cepa actual de coronavirus. Sin embargo, hace falta realizar estudios controlados al azar empleando la BCG para determinar qué tan rápidamente se desarrolla una respuesta inmune que proteja contra el COVID-19. La BCG es generalmente inocua, con el efecto secundario principal de que se desarrolle una inflamación en el lugar de la inyección. Sin embargo, la BCG está contraindicada en personas con su inmunidad comprometida, así como en mujeres embarazadas (13), de modo que se deben tomar precauciones en caso de aplicar estas posibles intervenciones para el COVID-19.
REFERENCIAS
- WHO | Tuberculosis. Disponible en: https://www.who.int/immunization/diseases/tuberculosis/en/. (Acceso: 23rd March 2020)
- Mathurin, K. S., Martens, G. W., Kornfeld, H. & Welsh, R. M. CD4 T-Cell-Mediated Heterologous Immunity between Mycobacteria and Poxviruses. J. Virol. 83, 3528–3539 (2009).
- Netea, M. G. et al. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science (80-. ). 352, aaf1098–aaf1098 (2016).
- Kleinnijenhuis, J. et al. Long-lasting effects of bcg vaccination on both heterologous th1/th17 responses and innate trained immunity. J. Innate Immun. 6, 152–158 (2014).
- Kristensen, I., Aaby, P. & Jensen, H. Routine vaccinations and child survival: Follow up study in Guinea-Bissau, West Africa. Br. Med. J. 321, 1435–1439 (2000).
- Zwerling, A. et al. The BCG world atlas: A database of global BCG vaccination policies and practices. PLoS Med. 8, (2011).
- Zhou, F. et al. Articles Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan , China : a retrospective cohort study. Lancet 6736, 1–9 (2020).
- Japan was expecting a coronavirus explosion. Where is it? | The Japan Times. Disponible en: https://www.japantimes.co.jp/news/2020/03/20/national/coronavirus-explosion- expected-japan/#.XnllWahKjIU. (Acceso: 23rd March 2020)
- Development and expectation of tuberculosis service system in China. Disponible at: http://www.zgflzz.cn/EN/Y2012/V34/I9/557. (Acceso: 24th March 2020)
- Komine-Aizawa, S. et al. Influence of advanced age on Mycobacterium bovis BCG vaccination in guinea pigs aerogenically infected with Mycobacterium tuberculosis. Clin. Vaccine Immunol. 17, 1500–1506 (2010).
- Moorlag, S. J. C. F. M., Arts, R. J. W., van Crevel, R. & Netea, M. G. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clinical Microbiology and Infection 25, 1473–1478 (2019).
- Horwitz, M. A., Harth, G., Dillon, B. J. & Masleša-Galić, S. Commonly administered BCG strains including an evolutionarily early strain and evolutionarily late strains of disparate genealogy induce comparable protective immunity against tuberculosis. Vaccine 27, 441– 445 (2009).
- Fact Sheets | Infection Control & Prevention | Fact Sheet – BCG Vaccine | TB | CDC. Disponible en: https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/prevention/bcg.htm. (Acceso: 23rd March 2020)
Figura 1: Tasas de mortalidad más altas se presentaron en países que nunca implementaron una política de vacunación universal con la BCG.
Figura 2: Una fecha de comienzo más temprana de la vacunación reduce la tasa de mortalidad. El panel de la izquierda corresponde a países de ingreso medio alto y alto que tienen actualmente una política de vacunación universal con BCG. El panel de la derecha corresponde a países que no tienen actualmente una política de vacunación universal.
Figura 3: Un número más alto de casos de COVID-19 se presentaron en países que nunca implementaron una política de vacunación universal con BCG.
Figura 4: Un comienzo tardío de la política de vacunación con BCG no se correlacionó con el número de casos de COVID-19.