CONTRARRELATO

* Vacunarse implica un aumento relativo de 43% del riesgo de sufrir un evento grave de salud como consecuencia, en comparación con el grupo placebo

* Los principales problemas de salud que causa la vacuna son: trastornos en la coagulación de la sangre, y problemas cardíacos (incluyendo miocarditis y pericarditis)

* El exceso de riesgo de sufrir un evento de salud grave en vacunados (15,1 por 10.000 participantes) supera a la reducción del riesgo de hospitalización por COVID-19

* Otros dos estudios ya publicados confirman estos resultados. Los datos observacionales posvacunación que obtuvo la FDA también los confirman

* La FDA, además, dispuso de esta información antes de la aprobación de emergencia, y sin embargo los ignoró y tomó la decisión de aprobación

* “Dadas las implicaciones para la salud pública mundial es urgente hacer públicos todos los datos de los ensayos de COVID-19, en particular los relativos a los adversos graves, sin más demora”

Por Peter Doshi et. al. (*)

(*)
Joseph Fraiman, MD 1
Juan Erviti, PharmD, PhD 2
Mark Jones, PhD 3
Sander Greenland, MA, MS, DrPH, C Stat 4
Patrick Whelan, MD PhD 5
Robert M. Kaplan, PhD 6
Peter Doshi, PhD 7
Afiliaciones académicas
1 Louisiana State University, Lallie Kemp Regional Medical Center, Independence, LA
2 Unidad de Innovación y Organización, Servicio de Salud de Navarra, España
3 Institute of Evidence-Based Healthcare, Bond University, Gold Coast, QLD, Australia
4 Fielding School of Public Health, University of California, Los Angeles
5 University of California, Los Angeles
6 School of Medicine, Stanford University
7 University of Maryland School of Pharmacy, Baltimore, MD

Correspondencia a: Peter Doshi, 220 N Arch Street, Baltimore, MD, 21201 pdoshi@rx.umaryland.edu

“Eventos adversos graves de especial interés tras la vacunación con ARNm en ensayos aleatorios”

RESUMEN 

Introducción

En 2020, antes de la puesta en marcha de la vacuna COVID-19, la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations and Brighton Collaboration creó una lista de prioridades, respaldada por la Organización Mundial de la Salud, de posibles eventos adversos relevantes para las vacunas COVID-19. Nosotros aprovechamos la lista de Brighton Collaboration para evaluar los efectos adversos graves de especial interés observados en los ensayos aleatorios de fase III de las vacunas COVID-19 de ARNm.

Métodos 

Análisis secundario de los acontecimientos adversos graves notificados en los ensayos clínicos aleatorios de fase III controlados con placebo, de las vacunas de ARNm COVID-19 de Pfizer y Moderna (NCT04368728 y NCT04470427), centrando el análisis en los posibles eventos adversos de especial interés [EAEI] identificados por la Brighton Collaboration.

Resultados

Las vacunas COVID-19 de ARNm de Pfizer y Moderna se asociaron con un mayor riesgo de acontecimientos adversos graves de especial interés, con un aumento del riesgo absoluto de 10,1 y 15,1 por cada 10.000 vacunados con respecto a los valores de referencia del placebo de 17,6 y 42,2 (IC del 95%: -0,4 a 20,6 y -3,6 a 33,8), respectivamente. Combinadas, las vacunas de ARNm se asociaron con un riesgo absoluto de acontecimientos adversos graves de especial interés de 12,5 por 10.000 (IC del 95%: 2,1 a 22,9).

El exceso de riesgo de eventos adversos graves de interés especial superó la reducción del riesgo de COVID-19 en relación con el grupo de placebo en los ensayos de Pfizer y Moderna (2,3 y 6,4 por cada 10.000 participantes, respectivamente).

Discusión 

El exceso de riesgo de acontecimientos adversos graves encontrado en nuestro estudio señala la necesidad de análisis formales de daños y beneficios, en particular los que se estratifican según el riesgo de resultados graves COVID-19 graves, como la hospitalización o la muerte.

Financiación. Este estudio no contó con apoyo financiero. 

Palabras clave: SARS-CoV-2; COVID-19; vacunas; vacunas COVID-19; vacunas de ARNm; Pfizer

Vacuna COVID-19 de BioNTech BNT162b2; vacuna COVID-19 de Moderna mRNA-1273; NCT04368728; NCT04470427; acontecimientos adversos graves; acontecimientos adversos de especial interés; Brighton Collaboration; Coalition for Epidemic Preparedness Innovations; Safety Platform for Emergencia vACc

Conflictos de intereses:

JF, JE, MJ, SG, PW, RK: ninguno que declarar. PD ha recibido fondos para viajes de la European
 Respiratory Society (2012) and Uppsala Monitoring Center (2018); becas de la FDA

63  (a través de la University of Maryland M-CERSI; 2020), Laura and John Arnold Foundation (2017-22),  American Association of Colleges of Pharmacy (2015), Patient-Centered Outcomes Research Institute (2014-16), Cochrane Methods Innovations Fund (2016-18), and UK National Institute for Health Research (2011-14); fue miembro IMEDS no remunerado del comité directivo de la Reagan-Udall Foundation for the FDA (2016-2020) y es editor en The BMJ. Las opiniones expresadas aquí son las de los autores y no reflejan necesariamente las de sus empleadores.

INTRODUCCIÓN

En marzo de 2020, la Brighton Collaboration y la asociación Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Safety Platform for Emergency vACcines (SPEAC), crearon y luego actualizaron una “lista prioritaria de posibles efectos adversos de especial interés para estudios de la vacuna COVID-19″.1 La lista incluye acontecimientos adversos de especial interés (AESI) basados en la plataforma específica de la vacuna, eventos adversos asociados con vacunas anteriores en general, asociaciones teóricas basadas en modelos animales, y la inmunopatogénesis específica de COVID-19.El Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas de la Organización Mundial de la Salud respaldó y recomendó la notificación de los EAGEI sobre la base de esta lista de prioridades. Sin embargo, hasta donde sabemos, la lista no se ha aplicado a los acontecimientos adversos graves en los datos de estudios aleatorios.

Buscamos investigar la asociación entre las vacunas COVID-19 de ARNm autorizadas por la FDA y los acontecimientos adversos graves identificados por la Brighton Collaboration, utilizando datos de los estudios de la fase III aleatorios y controlados con placebo en los que se basó la autorización. A continuación, utilizamos los resultados para ilustrar la necesidad de realizar análisis formales de daños y beneficios de las vacunas que se estratificados según el riesgo de resultados graves de la COVID-19, así como para contextualizar los resultados contra los datos observacionales posteriores a la autorización.

MÉTODOS 

Pfizer y Moderna presentaron cada uno los resultados de un ensayo aleatorio de fase III en apoyo de la autorización de uso de emergencia de sus vacunas por parte de la FDA. 

Dos metodólogos revisores buscaron en las publicaciones de revistas y en los datos de los ensayos en los sitios web de la FDA y de Health Canada para localizar las tablas de resultados de eventos adversos graves de estos ensayos. Se espera que los ensayos de Pfizer y Moderna sigan a los participantes durante dos años. A las pocas semanas de la autorización de emergencia sin embargo, los patrocinadores comenzaron un proceso de desenmascaramiento de todos los participantes que eligieron ser desenmascarados. Además, a los que recibieron placebo se les ofreció la vacuna. Estos procesos de selección pueden haber introducido diferencias no aleatorias entre los participantes no vacunados, haciendo que los datos posteriores a la autorización sean menos fiables. Por lo tanto, parapreservar la aleatoriedad, utilizamos los conjuntos de datos provisionales que fueron la base para la autorización de emergencia en diciembre de 2020, aproximadamente 4 meses después del inicio de los ensayos.

La definición de evento adverso serio (EAS) se proporcionó en el protocolo de estudio de cada ensayo y está incluida en el material complementario de la publicación del ensayo.2-4
Pfizer y Moderna utilizaron definiciones casi idénticas, en consonancia con las expectativas normativas. Un EAS se definió como: un evento adverso que provoca alguna de las siguientes condiciones: muerte; amenaza para la vida en el momento del acontecimiento; hospitalización o prolongación de la hospitalización existente; discapacidad/incapacidad persistente o discapacidad/incapacidad significativa; una anomalía congénita/defecto de nacimiento; evento médicamente importante, basándose en el criterio médico.
Además de las publicaciones en revistas, buscamos en los sitios web de la FDA (para los materiales de las reuniones de los comités asesores de reuniones del comité consultivo) y de Health Canada (para las secciones del expediente presentado por los patrocinadores a la regulador).5 Para el sitio web de la FDA, consideramos las presentaciones tanto de la FDA como de los patrocinadores.6 Dentro de cada una de estas fuentes, buscamos tablas de resultados de EAS que presentaran información por tipo específico de EAS; elegimos la tabla de EAE más reciente correspondiente a la FDA exige un tiempo de seguimiento medio de seguridad de al menos 2 meses después de la dosis 2.

Para cada ensayo, se prepararon tablas de EAS ciegas (que contenían tipos de EAS sin datos de resultados). Utilizando las tablas de EAS ciegas, dos revisores clínicos (JOSEPH FRAIMAN y JUAN ERVITI) juzgaron de forma independiente si cada tipo de EAE era un evento adverso de especial interés (corresponde a la sigla inglesa AESI, que mantendremos en esta traducción).

Nuestro proyecto utilizó la lista de AESI derivada del trabajo de la Plataforma de Seguridad de Brighton Collaboration (SPEAC). Este esfuerzo creó una lista de AESI que clasifica las AESI en tres categorías: (1) las que se incluyen porque se observan con COVID-19, (2) las que tienen una asociación probada o teórica con las vacunas en general, y (3) aquellas con asociaciones probadas o teóricas asociación con plataformas de vacunas específicas. 

La primera versión se elaboró en marzo de 2020 basada en la experiencia de China. Tras la segunda actualización (mayo de 2020), el Comité Consultivo Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS) de la OMS adoptó la lista, y Brighton inició un proceso de revisión sistemática “para garantizar una comprensión continua de todo el espectro de la enfermedad COVID-19 y la modificación de la lista de AESI en consecuencia”.7 Esto dio lugar a que se añadieran tres AESIs que se añadieron a la lista en diciembre de 2020. La posterior (y más reciente cuarta) actualización no dio lugar a la adición de ningún evento adverso de especial interés a la lista.

Cotejamos los EAS registrados en el ensayo con una lista ampliada de AESI creada combinando la lista de AESI de SPEAC COVID-19 de Brighton con una lista de 29 diagnósticos clínicos que Brighton identificó como “que se sabe que han sido notificados pero no en número suficiente para merecer su inclusión en la lista de AESI“. 7

Se utilizó un análisis de sensibilidad para determinar si la lista original y la ampliada tenían un efecto efecto en la identificación de un problema de seguridad. En el caso de los EAS que describían síntomas, no diagnósticos, los revisores clínicos juzgaron de forma independiente si era probable que cada tipo de EAE fuera causada por un AESI. Por ejemplo, el EAE “dolor abdominal” es un diagnóstico basado en síntomas, que se consideró que encajaba en el diagnóstico clínico del SPEAC de “colitis/enteritis”.

Los desacuerdos se resolvieron por consenso; en dos casos, no se pudo alcanzar el consenso y se resolvieron mediante el juicio de un tercer revisor clínico (PW) para crear una opinión mayoritaria. Para cada EAE incluido, se registró la correspondiente categoría AESI de la Brighton Collaboration y el sistema de órganos correspondiente.

Se calcularon los cocientes de riesgo y las diferencias de riesgo entre los grupos de vacuna y placebo para la incidencia de los EAS. Se excluyeron los EAS que eran resultados de eficacia (es decir, COVID-19). Debido a que no tuvimos acceso a los datos de los participantes individuales, para tener en cuenta los ocasionales EAS dentro de un mismo participante, redujimos el tamaño efectivo de la muestra multiplicando los errores estándar en los análisis combinados de EAS por la raíz cuadrada de la relación entre el número de EAS y el número de pacientes con un EAS. Este ajuste aumentó los errores estándar en un 10% (Pfizer) y 18% (Moderna), ampliando así las estimaciones de los intervalos. Se estimaron los cocientes de riesgo combinados y las diferencias de riesgo para las dos vacunas de ARNm promediando los riesgos mediante modelos de regresión logística.

Utilizamos un sencillo marco de daños y beneficios para situar nuestros resultados en su contexto. El análisis comparó los riesgos de un exceso de IRAE graves con la reducción de las complicaciones graves de COVID-19.

RESULTADOS 

Se localizaron tablas de acontecimientos adversos graves para cada uno de los ensayos de vacunas presentados para la EUA en los Estados Unidos: Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine BNT162b2 (NCT04368728)2,8,9 y Moderna COVID-19 vaccine mRNA-1273 (NCT04470427).3,10,11 (Tabla 1)

Ventanas de notificación y acontecimientos adversos graves por todas las causas

Moderna notificó los EAS desde la dosis 1, mientras que Pfizer limitó la notificación desde la dosis 1 hasta 1 mes después de la dosis 2. Ambos estudios comunicaron todos los datos en el momento del corte de datos.
El ensayo de Pfizer informó de un riesgo 36% mayor de acontecimientos adversos graves no relacionados con COVID-19 en 175 participantes vacunados que los receptores de placebo: 67,5 por 10.000 frente a 49,5 por 10.000; cociente de riesgo 1,36 (intervalo de compatibilidad1 del 95%, IC 1,02 a 1,83).
El ensayo Moderna informó de un 5% más de riesgo de EAS no relacionados con COVID-19 en los individuos vacunados en comparación con los que recibieron placebo: 136 por 10.000 frente a 129 por 10.000; cociente de riesgos 1,05 (IC del 95%: 0,83 a 1,32).
Combinado, hubo un riesgo 15% mayor de EAS no relacionados con COVID-19 en los receptores de la vacuna de ARNm que los receptores de placebo: 98 por 10.000 frente a 85 por 10.000; cociente de riesgos 1,15 (IC 95% 0,96 a 1,38). (Tabla 2)

Acontecimientos adversos graves de especial interés

En cuanto a la inclusión de cada tipo de EAE en la lista de EAE derivada del SPEAC, el acuerdo entre los dos revisores clínicos independientes fue del 86% (281/325); 40 de los 44 desacuerdos se resolvieron por consenso, y sólo cuatro desacuerdos requirieron un un tercer revisor clínico. La tabla suplementaria 1 incluye una lista completa de los EAE incluidos y excluidos en ambos ensayos.

En el ensayo de Pfizer, se notificaron 52 EAS graves (27,7 por 10.000) en el grupo de la vacuna y 33 (17,6 por 10.000) en el grupo de placebo. Esta diferencia corresponde a un aumento del 57% del riesgo de graves (RR 1,57, IC del 95%: 0,98 a 2,54) y un aumento del riesgo absoluto de 10,1 graves por cada 10.000 participantes vacunados (IC del 95%: -0,4 a 20,6). 

En el ensayo Moderna, 87 AESI graves (57,3 por 10.000) en el grupo de la vacuna y 64 (42,2 por 10.000) en el grupo de placebo. Esta diferencia corresponde a un aumento del 36% del riesgo de IEAE grave (RR 1,36, IC del 95% 0,93 a 1,99) y un aumento del riesgo absoluto de 15,1 IEAE graves por cada 10.000 participantes vacunados.

Combinando los ensayos, hubo un aumento del 43% en el riesgo de Ev Adv Grv Esp Int (RR 1,43; IC del 95%: 1,07 a 1,92) y un aumento del riesgo absoluto de 12,5 EAGEIpor cada 10.000 participantes vacunados (IC del 95%: 2,1 a 22,9). (Tabla 2)

De los 236 EAEI (AESI) graves ocurridos en los ensayos de Pfizer y Moderna, el 97% (230/236) fueron tipos de acontecimientos adversos incluidos como EAGEI porque se 

observan con COVID-19.
Tanto en los ensayos de Pfizer y Moderna, el mayor aumento del riesgo absoluto se produjo en la categoría Brighton de trastornos de la coagulación. Los trastornos cardíacos han sido una preocupación central para las vacunas de ARNm; se produjeron más Eventos Adversos de Especial Interés cardiovasculares en el grupo de la vacuna en el ensayo de Pfizer, pero los EAEI cardiovasculares fueron más equilibrados dentro del ensayo de Moderna. (Tablas 3 y 4)

 Análisis de sensibilidad 

En un análisis de sensibilidad, restringimos el análisis de IEAs graves a los IEAs incluidos en la lista IAES de COVID-19 de SPEAC (es decir, separando la lista de Brighton de 29 diagnósticos clínicos “conocidos que se han notificado pero no en número suficiente para merecer su inclusión en la lista de AESI”). Esto redujo el número total de AESI en los dos ensayos en 48 (35 en el grupo de la vacuna y 13 en el grupo placebo). Todavía había un mayor riesgo de IEAE grave cuando se limitaba a la lista de IEAE de SPEAC COVID-19, pero la magnitud del aumento (tanto en términos relativos como absolutos) fue menor que cuando se utilizó la lista de AESI más amplia. (Tabla suplementaria 2).

Consideraciones de daño-beneficio

En el ensayo Moderna, el exceso de riesgo de EAEI graves (15,1 por 10.000 participantes) superó la reducción del riesgo de hospitalización por COVID-19 en relación con el grupo de placebo (6,4 por 10.000 participantes).3 

En el ensayo de Pfizer, el exceso de riesgo de EAEI graves (10,1 por 10.000) superó la reducción del riesgo de hospitalización por COVID-19 en relación con el grupo de placebo (2,3 por 10.000 participantes).

Comparación con las revisiones de la FDA y los estudios posteriores a la autorización 

En su revisión de los EAS que apoyaron la autorización de las vacunas de Pfizer y Moderna, la FDA concluyó que, en el caso de Pfizer, los EAS estaban “equilibrados entre los grupos de tratamiento “14 y, en el caso de Moderna, eran “sin desequilibrios significativos entre los brazos del estudio”.15 En contraste con el análisis de la FDA, encontramos un mayor riesgo de EAS por todas las causas en el ensayo de Pfizer.
Aunque nuestro análisis excluyó los EAS relacionados con COVID-19 (porque es un resultado de eficacia), esta exclusión no explica la diferencia dado el bajo riesgo de EAS atribuido a COVID-19 (0 en el grupo de la vacuna, 1 en el grupo de placebo). En cambio, la diferencia en los resultados puede explicarse en parte por el hecho de que la FDA analizó el número total de participantes que experimentaron algún EAS, mientras que nuestro análisis se basó en el número total de eventos de EAE. Dado que aproximadamente el doble de individuos del grupo de la vacuna experimentaron múltiples EAS que el grupo del placebo (hubo 24 eventos más que los participantes en el grupo de la vacuna, en comparación con 13 en el grupo del placebo)
El análisis de la FDA de sólo la incidencia de los participantes que experimentaron cualquier EAS no reflejaría el aumento observado de EAS múltiples en el grupo de la vacuna. Sin embargo, un factor más importante puede ser que la revisión de la FDA de los EAE no mortales utilizó una población de análisis diferente con ventanas de seguimiento diferentes. La FDA informó que 126 de 21621 (0,6%) participantes vacunados experimentaron al menos un EAS en el momento del corte de datos, en comparación con 111 de 21631 (0,5%) de los participantes con placebo. Por el contrario, nuestro análisis encontró 127 EAS entre los 18.801 receptores de la vacuna frente a 93 EAS entre 18.785 receptores de placebo.14 Aunque el resumen de los resultados de la población que analizamos se proporcionó en una tabla, la FDA no informó de un análisis de los mismos. Los denominadores sustancialmente mayores en el análisis de la FDA (5.666 participantes más) reflejan el hecho de que su análisis incluyó a todos los individuos que recibieron al menos una dosis (menos 196 participantes seropositivos), independientemente de la duración del tiempo de seguimiento posterior a la inyección. En cambio, nuestro análisis se basó en la población del estudio con una mediana de seguimiento ≥2 meses después de la dosis 2 (menos 120 participantes seropositivos), de los cuales el 98,1% había recibido ambas dosis.2,16 

El análisis de la FDA de los EAS incluyó, por tanto, a miles de participantes adicionales con muy poco seguimiento, de los cuales la gran mayoría sólo había recibido una dosis.

Aunque los ensayos aleatorios ofrecen pruebas de alto nivel de una asociación causal, la escasez de sus datos hace necesario que los análisis de daños y beneficios también tengan en cuenta los datos observacionales. Desde su autorización de emergencia en diciembre de 2020, cientos de millones de dosis de las vacunas de Pfizer y Moderna COVID-19 se han administrado y los datos observacionales posteriores a la autorización ofrecen una oportunidad complementaria para estudiar las AESI. Los estudios observacionales de seguridad posteriores a la autorización incluyen estudios de cohortes (que utilizan las reclamaciones médicas o los registros sanitarios electrónicos), y análisis de desproporcionalidad (que aprovechan los sistemas de notificación espontánea de eventos adversos). En julio de 2021, la FDA informó de la detección de cuatro posibles acontecimientos adversos de interés: embolia pulmonar, infarto agudo de miocardio, trombocitopenia inmunitaria y coagulación intravascular diseminada después de la vacuna de Pfizer, basándose en datos de reclamaciones médicas en estadounidenses de edad avanzada.

Tres de estos cuatro tipos de efectos adversos graves se clasificarían como trastornos de la coagulación, que es la categoría AESI de Brighton que mostró el mayor aumento absoluto en el grupo de la vacuna tanto en los ensayos de Pfizer como de Moderna. La FDA declaró que investigaría los resultados, pero en el momento de escribir este artículo no ha publicado ninguna actualización. Del mismo modo, los sistemas de notificación espontánea han registrado reacciones adversas graves, incluyendo anafilaxia (todas las vacunas COVID-19), síndrome de trombocitopenia en mujeres premenopáusicas (vacuna Janssen), y miocarditis y pericarditis entre varones jóvenes (vacunas Pfizer y vacunas Moderna).18,19

Utilizando datos de tres bases de datos de seguridad postcomercialización de vacunas (VAERS, EudraVigilance y VigiBase), los estudios de desproporcionalidad han informado de un aumento de muchos de los mismos tipos de EAE encontrados en el presente estudio.20-22 Por ejemplo, un estudio que utiliza VAERS y EudraVigilance comparando la desproporcionalidad de los informes de eventos adversos entre la vacuna contra la gripe frente a las vacunas de ARNm COVID-19 informó de un mayor riesgo relativo de los siguientes AESI de Brighton:1 eventos cardiovasculares, eventos de coagulación, hemorragias, eventos gastrointestinales y trombosis. Si bien los CDC publicaron un protocolo23 a principios de 2021 para utilizar ratios de proporcionalidad para la detección de señales en la base de datos VAERS, la agencia aún no ha informado de un estudio de este tipo.24 Entre las series de casos autocontroladas, una informó de una tasa de incidencia de 1,38 (IC del 95% 1,12-1,71) para el ictus hemorrágico después de la vacuna de Pfizer,25 otro informó de 0,97 (IC del 95% 0,81-1,15),26 mientras que un estudio de cohortes27 informó de 0,84 (IC del 95%: 0,54-1,27).

DISCUSIÓN

Utilizando una lista preespecificada de AESI identificada por la Brighton Collaboration, se encontró un aumento de AESI graves en el grupo de la vacuna COVID-19 de ARNm tanto en los ensayos de fase III de Pfizer como de Moderna ensayos de fase III, de 10,1 (Pfizer) a 15,1 (Moderna) eventos 

Comparar el exceso de AESI graves con la reducción de complicaciones graves de COVID-19 entre los vacunados es esencial para los análisis de daños y beneficios. Los resultados muestran un exceso de riesgo de AESI graves mayor que la reducción de las hospitalizaciones por COVID-19 en los ensayos de Pfizer y Moderna.

Estos resultados son compatibles con un reciente análisis preimpreso de los ensayos de la vacuna COVID-19 por Benn et al., que no encontró pruebas de una reducción de la mortalidad general en los ensayos de la vacuna de ARNm basados en los datos de la solicitud de licencia biológica (BLA) de marzo de 2021, más tardía de marzo de 2021, en los que se basó la posterior aprobación reglamentaria (31 muertes en los en los brazos de la vacuna frente a 30 eventos en los brazos de placebo; RR 1,03, IC del 95%: 0,63 a 1,71).28 

Nuestro análisis, así como el de Benn et al., señalan la necesidad de realizar análisis formales de daños y beneficios, especialmente en individuos con bajo riesgo de hospitalización o muerte por COVID-19. Utilizando los datos del VAERS, Krug et al. intentaron un análisis de este tipo, aunque centrado en un solo EAS (miocarditis)19

Los datos de los participantes individuales para todos los EAS no están disponibles públicamente en la actualidad, auque ayudarían a identificar factores (por ejemplo, la edad y las comorbilidades) que pueden elevar el riesgo de EAS graves. También sería esencial comparar los resultados a largo plazo de los grupos vacunados y no vacunados, por ejemplo, para los síntomas identificados con la “covacuna larga“.

Los acontecimientos adversos detectados en el periodo posterior a la comercialización han llevado a la retirada de varias vacunas anteriores vacunas. Un ejemplo es la intususcepción tras una marca de vacuna contra el rotavirus: alrededor de 1 millón de niños fueron vacunados antes de que se identificara la intususcepción, que se produjo en alrededor de 1 por cada 10.000 vacunados.29 A pesar de la escala sin precedentes de la administración de la vacuna COVID-19, los tipos de AESI identificados en nuestro estudio pueden seguir siendo difíciles de detectar con métodos de observación. La mayoría de los diseños de estudios de cohortes dependen fundamentalmente de la comparación de los riesgos de eventos adversos “observados” contra un riesgo de fondo (o “esperado”). Sin embargo, los riesgos de de incidencia de fondo muestran una gran variación, según la base de datos, el grupo de edad y el sexo.30 Si la razón de riesgo de 1,4 estimada en nuestro análisis fuera el tamaño real del efecto, podría ser bastante difícil replicarlo con datos observacionales, dada la preocupación por los errores sistemáticos y aleatorios.31-

Además, los análisis de desproporcionalidad tras la vacunación con COVID-19 también tienen limitaciones particularmente con respecto al tipo de eventos adversos observados en nuestro estudio. La mayoría de los EAE que contribuyeron a nuestros resultados son eventos relativamente comunes, como el accidente cerebrovascular isquémico el síndrome coronario agudo y la hemorragia cerebral. Esto complica la detección de señales porque la sospecha clínica de una reacción adversa a la vacuna después de un evento comúnmente visto en la práctica clínica clínica será menor que en el caso de los EAS menos frecuentes, como la miocarditis. Por este motivo, el ingrediente básico para una farmacovigilancia eficaz -la sospecha clínica que lleva a la presentación de un caso individual de seguridad, puede ser mucho menos común en el entorno posterior a la autorización.
Al mismo tiempo, la mayor concienciación sobre las vacunas COVID-19 puede dar lugar a una notificación excesiva o insuficiente. Los mensajes de salud pública que garantizan la seguridad de las vacunas pueden reducir la sospecha clínica de posibles relaciones causales, mientras que los mensajes sobre posibles daños pueden estimular las notificaciones que de otro modo no se habrían realizado. 

Por lo tanto, hay factores que pueden contribuir a un sesgo en cualquier dirección, complicando aún más el análisis y la interpretación. En contraste con estos problemas, en los ensayos clínicos aleatorios utilizados en este análisis, todos los EAE debían registrarse, independientemente del juicio clínico sobre la posible causalidad.

Aunque nuestro análisis es secundario, los reanálisis de los datos de los ensayos clínicos han permitido detectar eventos adversos mucho después de la entrada en el mercado de medicamentos importantes como el rofecoxib y la rosiglitazona.34,35 Nuestro análisis tiene una ventaja sobre los estudios observacionales que los datos proceden de ensayos aleatorios ciegos y controlados con placebo, aprobados por la FDA, y utiliza la lista AESI de la Brighton Collaboration, que fue preespecificada, aprobada por la OMS y establecida mucho antes de la disponibilidad de los resultados de los ensayos clínicos, y diseñada para su uso en ensayos de la vacuna COVID-19.

Las limitaciones de nuestro estudio incluyen que la tabla de EAE de Pfizer no incluía los EAE ocurridos después de 1 mes de la dosis 2. Este umbral de notificación puede haber llevado a un recuento insuficiente de los EAS graves en el estudio de Pfizer, y para ambos estudios, el limitado tiempo de seguimiento impidió un análisis de daño-beneficio durante un periodo de tiempo más largo. También debe reconocerse que todos los EAS en nuestro son los que cumplen la definición reglamentaria de acontecimiento adverso grave. Sin embargo, muchos tipos de acontecimientos adversos que un paciente puede juzgar como graves pueden no cumplir este umbral reglamentario.

Otra limitación es nuestra falta de acceso a los datos individuales de los participantes, lo que nos obligó a utilizar un un ajuste conservador de los errores estándar. Los IC del 95%12,13 calculados son, por tanto, sólo aproximados porque no sabemos qué pacientes tuvieron múltiples eventos. Además, a pesar de nuestro intento de eliminar los criterios de valoración de la eficacia de nuestro análisis (es decir, los EAS etiquetados como “Neumonía por COVID-19” y “prueba de SARS-CoV-2 positiva”), no fue posible identificar y eliminar los EAS que se produjeron en pacientes con complicaciones graves de COVID-19 (por ejemplo, insuficiencia insuficiencia respiratoria aguda, paro cardíaco y lesión renal aguda), que son comunes. De un total de 18 EAS de eficacia eliminados de nuestro análisis, 17 se produjeron en el ensayo Moderna, y de ellos, 16 se produjeron en el grupo de placebo. Esto sugiere la posibilidad de que los EAS se contaran en exceso en el grupo de placebo de nuestros análisis, principalmente para la vacuna de Moderna, debido a nuestra incapacidad para eliminar los EAS relacionados con la COVID-19- relacionados con los EAS. Estas limitaciones del estudio se derivan del hecho de que los datos brutos de los ensayos clínicos de la vacuna COVID-19 no están disponibles públicamente.36,37 

Dadas las implicaciones para la salud pública mundial es urgente hacer públicos todos los datos de los ensayos de COVID-19, en particular los relativos a los adversos graves, sin más demora.

Por último, hacemos hincapié en que el elevado riesgo de IAAS graves en el grupo de la vacuna representa una media en todo el grupo. Es posible que los EAS no se distribuyan por igual entre los subgrupos demográficos inscritos en el ensayo, y los riesgos pueden ser sustancialmente menores en algunos grupos en comparación con otros. Por lo tanto, conocer la demografía real de los que experimentaron un aumento de las IAAS graves en el grupo de la vacuna es necesario para un análisis adecuado de daños y beneficios.Debería realizarse una revisión sistemática y un meta-análisis utilizando datos de participantes individuales para abordar las cuestiones de daño-beneficio en varios subgrupos demográficos. Se necesita una total transparencia de los datos del ensayo clínico de la vacuna COVID-19 para evaluar adecuadamente estas cuestiones.

Los datos del ensayo clínico de la vacuna COVID-19 son necesarios para evaluar adecuadamente estas cuestiones. Lamentablemente, mucho más de un año después del uso generalizado de las vacunas COVID-19, los datos de los participantes los datos de los participantes siguen siendo inaccesibles.36,37

LAS REFERENCIAS Y LOS CUADROS PUEDEN CONSULTARSE EN EL ESTUDIO ORIGINAL, A CONTINUACIÓN

DOSHI-VACUNA-

Contribuciones de los autores:

Todos los autores tuvieron pleno acceso a todos los datos del estudio (disponibles en  https://doi.org/10.5281/zenodo.6564403), y asumen la responsabilidad de la integridad de los datos y la exactitud del análisis de los datos.
Concepto y diseño del estudio: Todos los autores
Adquisición de datos: Doshi
Análisis e interpretación: Todos los autores
Análisis estadístico: Jones, Greenland
Redacción del manuscrito: Fraiman, Doshi
Revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante: Todos los autores
Agradecimientos: Agradecemos a Jean Rees su ayuda para identificar las fuentes de datos. 394
Financiación: Este estudio no contó con apoyo financiero.
Conflictos de intereses:
JF, JE, MJ, SG, PW, RK: ninguno que declarar. PD ha recibido fondos para viajes de la European
Sociedad Respiratoria (2012) y del Centro de Vigilancia de Uppsala (2018); subvenciones de la FDA (a través de la Universidad de Maryland M-CERSI; 2020), la Fundación Laura y John Arnold (2017-22),
American Association of Colleges of Pharmacy (2015), Patient-Centered Outcomes Research centrada en el paciente (2014-16), Cochrane Methods Innovations Fund (2016-18), y UK National Institute para la investigación sanitaria (2011-14); fue miembro no remunerado del comité directivo de IMEDS en la Fundación Reagan-Udall para la FDA (2016-2020) y es editor en The BMJ. Las opiniones expresadas aquí son las de los autores y

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